Investigan relojes internos para controlar la diabetes

Demuestran vínculo entre alteraciones de los relojes circadianos en células pancreáticas y la diabetes tipo 2, y luego corregir estas alteraciones

El sistema de reloj circadiano (del latín «circa diem», aproximadamente un día) permite a los organismos anticipar cambios periódicos del tiempo geofísico y adaptarse a estos cambios. Casi todas las células de nuestro cuerpo comprenden relojes moleculares que regulan y sincronizan las funciones metabólicas a un ciclo de 24 horas de cambios día-noche.

Hoy en día, cada vez más pruebas muestran que las alteraciones en nuestros relojes internos derivadas de cambios frecuentes de zona horaria, horarios de trabajo irregulares o envejecimiento, tienen un impacto significativo en el desarrollo de enfermedades metabólicas en los seres humanos, incluida la diabetes tipo 2.

Tales perturbaciones parecen impedir el funcionamiento adecuado de las células en el islote pancreático que secreta insulina y glucagón, las hormonas que regulan los niveles de azúcar en la sangre. Al comparar las células pancreáticas de los donantes humanos con diabetes tipo 2 con las de personas sanas, los investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG), Suiza, pudieron demostrar por primera vez que las células de los islotes pancreáticos derivados de los donantes humanos con diabetes tipo 2 tienen osciladores circadianos comprometidos.

La interrupción de los relojes circadianos fue concomitante con la perturbación de la secreción hormonal. Además, utilizando la molécula moduladora del reloj denominada Nobiletin, extraída de la cáscara de limón, los investigadores lograron «reparar» los relojes celulares alterados y restaurar parcialmente la función de las células de los islotes. Estos resultados, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, proporcionan una primera visión del enfoque innovador para el cuidado de la diabetes.

Hace dos años, el equipo dirigido por Charna Dibner, investigadora principal en los departamentos de medicina y de fisiología y metabolismo celular, y el centro de diabetes en la Facultad de medicina de la UNIGE y en HUG, ya demostró que en los roedores la perturbación de los relojes celulares pancreáticos condujo a la interrupción de la secreción de insulina y glucagón, promoviendo así la aparición de diabetes.

Pero, ¿cuál es la situación en los seres humanos?

«También habíamos observado previamente que si los relojes de las células pancreáticas humanas se interrumpían artificialmente en el cultivo celular in vitro, la secreción de las hormonas clave de los islotes (insulina y glucagón) se veía comprometida», dice Volodymyr Petrenko, investigador en el laboratorio del Dr. Dibner. y el primer autor de estas publicaciones. Por lo tanto, nuestro siguiente paso, que informamos aquí, fue desentrañar si los ritmos circadianos estaban perturbados en los islotes pancreáticos humanos en la diabetes tipo 2 y, de ser así, cómo afectaría esta perturbación a la función del islote. «

Utilizando una microscopía de lapso de tiempo de bioluminiscencia-fluorescencia combinada, una tecnología que permite rastrear la actividad del reloj molecular en las células vivas con mucha precisión a lo largo del tiempo, los científicos compararon el comportamiento de las células pancreáticas de los donantes de diabetes tipo 2 y las de los sujetos sanos durante todo el día.

«El veredicto es indiscutible», dice Charna Dibner. Los ritmos biológicos de las células de los islotes en la diabetes tipo 2 exhiben tanto amplitudes reducidas de oscilaciones circadianas como poca capacidad de sincronización. «Como resultado, la secreción hormonal ya no se coordina. Además, los defectos en la coordinación temporal de la secreción de insulina y glucagón observados en pacientes con diabetes tipo 2 fueron comparables a los medidos en células de islotes sanos con reloj circadiano alterado artificialmente «.

¡Todo está en el momento!

Los relojes circadianos representan los ciclos diarios que rigen las diversas funciones celulares. Hay varios niveles de sincronización entrelazados de estos relojes, el principal es la luz, que regula en particular el reloj central ubicado en el hipotálamo cerebral. Como un director de orquesta, regula los relojes periféricos presentes en los órganos y las células. Por lo tanto, estos últimos están parcialmente regulados centralmente, pero funcionan de manera diferente en cada órgano e incluso en cada célula, dependiendo de sus funciones.

«Las células pancreáticas también están sujetas al ritmo del ayuno y la ingesta de alimentos, y a una regulación hormonal estricta», dice Charna Dibner. «La coordinación de todos los niveles de regulación, por lo tanto, permite la optimización de las funciones metabólicas. La desregulación de los relojes en el islote pancreático conduce a una función comprometida: ya no anticipan las señales derivadas de los alimentos. De hecho, si usted come el mismo alimento, pero de noche en lugar de durante el día, puede aumentar de peso mucho más rápido, debido a una respuesta subóptima de su metabolismo «.

Establecer el momento adecuado nuevamente

Paso dos de su investigación: los científicos de Ginebra utilizaron Nobiletin, una pequeña molécula moduladora de reloj, un ingrediente natural de la cáscara de limón cuyo impacto en los relojes circadianos se descubrió recientemente, para resincronizar los relojes. «Al actuar sobre uno de los componentes del reloj central, restablece de manera eficiente la amplitud de las oscilaciones en los islotes humanos», dice Volodymyr Petrenko.

    «Y tan pronto como volvimos a sincronizar los relojes, también observamos una mejora en la secreción de insulina».

«Esta es la primera prueba de principio de que reparar los relojes circadianos comprometidos puede ayudar a mejorar la función de la secreción de la hormona del islote pancreático», dice Charna Dibner. «Continuaremos explorando este mecanismo de reparación in vivo, primero en modelos animales.

Nuestra sociedad experimenta un crecimiento epidémico en enfermedades metabólicas, concomitante con horarios de trabajo y alimentación cambiados, y falta de sueño. Al sincronizar nuevamente los relojes moleculares perturbados. «Programas personalizados de alimentación y ejercicio o con la ayuda de moléculas moduladoras de reloj, esperamos poder ofrecer una solución innovadora a un problema metabólico epidémico que afecta a una proporción cada vez mayor de la población mundial».

Autor/a: Volodymyr Petrenko, Nikhil R. Gandasi, Daniel Sage, Anders Tengholm, Sebastian Barg, and Charna Dibner Fuente: PNAS https://doi.org/10.1073/pnas.1916539117  In pancreatic islets from type 2 diabetes patients, the dampened circadian oscillators lead to reduced insulin and glucagon exocytosis

 (Con información de IntraMed)