Se agotan opciones contra bacterias multirresistentes

Por el uso indiscriminado de antibióticos convencionales, la resistencia de diversas bacterias a múltiples fármacos va en aumento, con lo cual las opciones terapéuticas se están agotando muy de prisa.

“En febrero pasado, la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió esa alerta, pero desde hace 10 años ya se tenían noticias de la farmacorresistencia”, advirtió Ramón Garduño-Juárez, investigador del Instituto de Ciencias Físicas de la UNAM.

La lista de patógenos prioritarios resistentes a antibióticos incluye 12 familias de las bacterias más peligrosas para la salud humana. De acuerdo con la OMS, las de prioridad crítica son especialmente riesgosas en hospitales, residencias de ancianos y entre pacientes atendidos con ventiladores y catéteres intravenosos.

Acinetobacter, Pseudomonas y varias enterobacterias como Klebsiella, Escherichia coli, Serratia y Proteus, que causan infecciones graves y a menudo letales, han adquirido resistencia a los carbapenémicos y las cefalosporinas de tercera generación, que son los mejores antibióticos disponibles para combatir las bacterias multirresistentes.

En una carrera contra el tiempo, científicos de todo el mundo estudian unas moléculas multifuncionales conocidas como péptidos antimicrobianos (PAMs), que prometen ser los antibióticos más eficaces contra dichas bacterias.

“De todos los reinos de la naturaleza (Animalia, Plantae, Fungi, Protista y Monera) se han aislado dos mil 846 PAMs (la mayoría, del Animalia). Sin embargo, sólo una decena de ellos está bajo estrictas pruebas clínicas en laboratorios farmacéuticos de todo el planeta. Aún no hay en el mercado uno con actividad bactericida.”

En los institutos de Biotecnología y de Ciencias Físicas de la UNAM, grupos de investigadores trabajan en el diseño de PAMs más efectivos y específicos para combatir bacterias patógenas.

Primera línea de defensa

Los PAMs, primera línea de defensa de los seres vivos, han coevolucionado con los microbios, que todavía no han aprendido a defenderse de la capacidad bactericida de estos péptidos que se sintetizan en los ribosomas de una gran variedad de células.

Las fuentes de los PAMs son muy variadas. En la piel humana forman parte del sistema inmune innato, pues son sintetizados por las células epiteliales; en las plantas están sobre las hojas; también se localizan en el veneno de los alacranes, el cual contiene toxinas que pueden causar la muerte a un individuo no tratado, enzimas, péptidos con función antibiótica y analgésica, así como muchas otras proteínas cuya función es totalmente desconocida hasta la fecha.

En el Instituto de Biotecnología, un grupo de científicos encabezado por Gerardo Corzo y Lourival Possani ha descubierto moléculas con actividad bactericida y citotóxica contra bacterias y células eucariontes en el veneno del alacrán de Durango (Centruroides suffusus suffusus) y del alacrán africano Pandinus imperator.

El PAM aislado del veneno del alacrán Centruroides suffusus es el Css54, y los PAMs aislados del veneno del alacrán Pandinus imperator son la Pandinina1 (Pin1) y la Pandinina2 (Pin2). Se ha demostrado que estos PAMs son eficaces contra cepas microbianas de bacterias Gram-positivas como Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermis, y bacterias Gram-negativas como Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli, así como contra el hongo Candida albicans, agente patógeno causante de infecciones de los tractos digestivo y respiratorio, y de la piel. Sólo la Pin2 (de 24 residuos de aminoácido) ha mostrado una fuerte actividad hemolítica en los glóbulos rojos; sin embargo, Gerardo Corzo y sus colaboradores diseñaron el péptido Pin2GVG, que posee una menor o nula actividad hemolítica, apuntó Garduño-Juárez.

El Css54 (de 25 residuos de aminoácido) ha sido caracterizado experimentalmente. Como es una molécula citotóxica, Gerardo Corzo y su equipo la han probado en ratones y conejos. Los resultados han sido tan prometedores que ya patentaron este conocimiento y lo transfirieron a los Laboratorios Silanes. También se han probado mezclas de concentraciones bajas de Css54 con antibióticos convencionales para potenciar el efecto de estos últimos.

Salmonella spp, una de las bacterias más comunes de la sociedad actual. Se relaciona con la comida que, cuando no está bien preparada o cocida, es la causante principal de salmonelosis, diarrea aguda acuosa y fiebre tifoidea.

Experimentos in silico

In vitro o in vivo se ha demostrado que la Pin2 mata cepas de bacterias y los glóbulos rojos. Ahora bien, ¿cómo lo hace, cuál es su mecanismo molecular de acción, cómo penetra las bacterias y causa su lisis (proceso de ruptura de la membrana celular de células o bacterias que produce la salida del material intracelular)?

En busca de respuestas, Garduño-Juárez y sus colaboradores hacen experimentos in silico (hechos por computadora o vía simulación computacional) con una novedosa metodología llamada dinámica molecular, la cual es un conjunto de métodos teóricos y técnicas computacionales muy sofisticadas para modelar, imitar y predecir el comportamiento de macromoléculas.

Con este microscopio virtual, que tiene alta resolución espacial y temporal, los investigadores del Instituto de Ciencias Físicas pueden hacer modelos y realizar simulaciones del mecanismo de formación de poros de los PAMs, Pin2 y Pin2GVG.

Todavía, indicó, “debemos hacer otros experimentos computacionales para descifrar la complejidad físico-química de los PAMs, cuya actividad está ligada a su estructura, secuencia de aminoácidos, número de sus cargas positivas y negativas, composición lipídica de la membrana blanco y forma en que se agregan. Dado que cada uno de los reportados puede presentar un mecanismo diferente para la formación de poros todavía hay muchos parámetros por descifrar antes de proyectar algo que sea de utilidad”.

Una vez que se tenga esa información podrá diseñarse, in silico, un nuevo PAM, el cual habrá que probarlo en el laboratorio (in vitro e in vivo) y, finalmente, pasar las diferentes fases preclínicas, aseveró.

Superfármacos

Para Garduño-Juárez y muchos científicos de todo el mundo, los PAMs prometen ser, por su capacidad antimicrobiana, no sólo los nuevos antibióticos, sino también fármacos más efectivos que los derivados de hongos, como las penicilinas (vancomicina y eritromicina, entre otras) o de las sulfas (compuestos químicos), como el sulfatiazol.

No sólo podrían curarse patologías que los actuales antibióticos ya no pueden combatir con tanta eficacia como antes. También podrían diseñarse PAMs que actúen contra células cancerosas o sirvan para evitar infecciones bucales e incluso para tratar aguas residuales estancadas, en las que se forman natas constituidas por películas de bacterias altamente patógenas.

“Conocer todos los detalles físico-químicos asociados a la acción antimicrobiana de los PAMs permitiría controlar este tipo de fenómenos, aunque para ello habrá que trabajar arduamente”, finalizó.

(Con información de Gaceta UNAM)