Analizar el cáncer desde las causas y no desde los tejidos

El cáncer es un conjunto de más de 300 padecimientos, los cuales se manifiestan de diferente forma o grado en los pacientes

Siento una pequeña sensación de ternura al imaginar a Hipócrates o Galeno –el médico por antonomasia– en la antigua Grecia, parados frente al cuerpo de un paciente, observando un tumor, y diciendo que tiene forma de cangrejo: karkinos. Yo asocio los cangrejos con la playa, el mar, el descanso y una buena comida.

No con una enfermedad que afecta a más de 90 millones de personas en el orbe y es la segunda causa de muerte en el ámbito mundial causando 9.6 millones de defunciones anualmente.

Pero los antiguos griegos, lejos de estas preocupaciones, vieron un tumor, con las venas rojas hinchadas alrededor de él y pensaron en un cangrejo con sus extremidades recogidas, abrazándose a sí mismo, tiernamente dentro del cuerpo del paciente.

No todos los cánceres parecen cangrejos. Conforme nuestra visión se fue agudizando, gracias a los microscopios, descubrimos las células –tan lejanas a Galeno–, y empezamos a ver al cáncer como un crecimiento anormal de estas. Se decidió entonces clasificar a la enorme diversidad de esta enfermedad por tipo celular: cáncer estomacal, cáncer pulmonar, cáncer hepático.

Nuestra visión continuó mejorando y llegamos hasta los cromosomas, esos condensados de ADN que se alojan en los núcleos de nuestras células.

A mediados de la década de 1870, un patólogo alemán de nombre David Paul von Hansemann, decidió poner células cancerosas humanas bajo el microscopio y colorear sus cromosomas para verlos con más facilidad –literalmente poniéndole chroma (color) al soma (cuerpo) de este conglomerado de moléculas–.

Lo que von Hansemann encontró fue una gran cantidad de anormalidades. Cromosomas faltantes, cromosomas repetidos, fusionados, partidos en cachos. ¿De qué manera son relevantes estas inestabilidades cromosómicas dentro del cáncer?

“El cáncer no es una sola enfermedad”, comenta el doctor Sergio Encarnación Guevara, del Centro de Ciencias Genómicas (CCG), quien ha realizado varios estudios sobre la proteómica de los cánceres, “se sabe ahora que es un conjunto de más de 300 padecimientos, los cuales se manifiestan de diferente forma o grado, dependiendo no sólo del tipo de cáncer, sino también de cada paciente”. Y no todas las inestabilidades cromosómicas son las mismas.

Mientras los tejidos mantienen un alto grado de similitud y permiten una clasificación sencilla, las inestabilidades cromosómicas son variables y difíciles de agrupar. Sin embargo, un artículo publicado en la revista Nature el pasado 15 de junio, a cargo del investigador Florian Markowetz del Instituto para la Investigación del Cáncer en Cambridge, Reino Unido, y sus colaboradores de España, Bélgica, Alemania y Canadá, genera una nueva propuesta: pensar los cánceres por las causas de sus inestabilidades cromosómicas. Es decir, no ver las inestabilidades como una causa, sino como un resultado.

En el artículo, Markowetz y sus colegas, analizan más de siete mil tumores de los 33 tipos de cáncer más comunes, y encuentran 17 firmas o marcas en el ADN que caracterizan tipos específicos de inestabilidades cromosómicas. Y al fijarse en las causas moleculares de estas inestabilidades, logran hacer una nueva clasificación.

Por su parte, el doctor Diego Cortez Quezada, también investigador del CCG y experto en genómica cromosomal, apunta: “Conforme envejecemos, vamos acumulando cambios en nuestro genoma, cerca de 60 por ciento de las mutaciones que vemos en una persona de edad avanzada, las obtuvo a lo largo de su vida”.

Esto explica, en parte, porqué la incidencia de cáncer aumenta con la edad. “Algunas de estas mutaciones impactan en genes de regulación”, continúa Cortez Quezada, “y esto puede afectar problemas importantes como los de división celular y replicación del ADN”.

Estos son los problemas en los que Markowetz y sus colaboradores se refieren, y justamente encuentran que los tres procesos de regulación que están afectados de manera más común en los cánceres analizados –es decir, las causas de las inestabilidades cromosómicas– son: la división celular, la recombinación homóloga –el proceso mediante el cual el ADN se repara a sí mismo–, duplicación completa de cromosomas y amplificación o amplificación de segmentos cromosomales –probablemente apuntando a los transposones, también llamados genes saltarines–.

Esta investigación, como casi todos los procesos dentro de la ciencia, se para en hombros de gigantes.

En el artículo publicado en Nature los datos analizados provienen de distintas bases de datos, principalmente el Atlas del Genoma del Cáncer, que Encarnación Guevara describe de la siguiente manera:

“Un enorme esfuerzo realizado para lograr constituir la información base que permitió hacer estudios como el que estamos analizando, información que ha sido compilada por décadas.

“En los trabajos que constituyen el Atlas del genoma del cáncer, se ha extraído ADN, ARN y proteínas de 33 tipos de cáncer, los mismos en que se basa el trabajo actual”.

Además de bases de datos con información genética, el artículo también toma información de otras bases de datos y de artículos científicos, sobre la evolución de los cánceres en distintos pacientes, la reacción de la enfermedad a distintas terapias.

Todo esto para generar un algoritmo que permite clasificar y ofrecer un diagnóstico sobre el cáncer específico de algún paciente en particular.

Encarnación Guevara hace énfasis en la importancia de facilitar el diagnóstico del cáncer: “El diagnóstico suele hacerse de una biopsia normal de un tumor sólido, dicha biopsia se toma generalmente del sitio en dónde está el tumor, utilizando agujas, penetrando el tumor y colectando las células.

“Este proceso es muy invasivo y frecuentemente doloroso, además de realizarse sólo cuando hay síntomas clínicos, por lo general graves, lo cual implica un estado ya avanzado de la enfermedad.

“En cambio, en una biopsia líquida, la cual es una forma de hacer diagnóstico para saber si un tipo de tumor está surgiendo o retornando, podemos encontrar ADN liberado por las células tumorales que constantemente se están destruyendo, y en este ADN detectar algún tipo de firma como las descritas en este trabajo, y lograr, mediante este tipo de diagnóstico el conocer de manera precisa la presencia o el grado de evolución de cierto tipo de cáncer”.

Además del diagnóstico, la clasificación y predicción propuesta por Markowetz y sus colegas, también incluye sugerencias y caminos a seguir para el tratamiento.

Como ejemplo, ponen la quimioterapia basada en moléculas con platino, que es un tratamiento general para muchos tipos de cánceres.

Sin embargo, con la clasificación generada por las y los autores del artículo, esta terapia se puede disectar de forma mucho más precisa –en cuanto a dosis, frecuencia y duración–.

Esto lograría reducir los efectos secundarios tóxicos de la terapia, aminorar sus costos y generar mejores resultados de manera eficiente.

Todo esto, basándose en una clasificación que deja de lado los tipos celulares, para enfocarse en las causas de las anormalidades cromosomales.

Aunque el estudio es prometedor, Cortez Quezada nos recuerda que: “aún hay que probarlo a gran escala”, es decir, llevarlo a las clínicas dentro y fuera de Europa, “ojalá se realizara una aplicación web que permitiera usar la clasificación que proponen, así como conocer los posibles tratamientos sugeridos en todo el mundo”.

La herramienta puede generar un buen diagnóstico de manera sencilla y barata, ya que no requiere de secuenciación de ADN, solamente una muestra del ADN de las células tumorales.

“Si se empieza a aplicar esta herramienta y los datos se hacen públicos”, continúa Cortez Quezada, “podríamos no solamente ir monitoreando su efectividad, sino también mejorar el modelo y obtener cada vez mejores resultados”.

Este mismo año, en una publicación mucho más modesta (Frontiers in Public Health) Paddy Ssentongo y sus colaboradores preveen que para el 2040 en África los casos de cáncer y las muertes generadas por estas enfermedades se dupliquen.

Es un buen momento para tener esperanza en las nuevas investigaciones sobre este tipo de enfermedades que cada vez se parecen menos a un cangrejo.

Referencias:

Drews, R.M., Hernando, B., Tarabichi, M. et al. A pan-cancer compendium of chromosomal instability. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04789-9
Sharma R, Aashima, Nanda M, Fronterre C, Sewagudde P, Ssentongo AE, Yenney K, Arhin ND, Oh J, Amponsah-Manu F and Ssentongo P (2022) Mapping Cancer in Africa: A Comprehensive and Comparable Characterization of 34 Cancer Types Using Estimates From GLOBOCAN 2020. Frontiers in Public Health 10:839835. doi: 10.3389/fpubh.2022.839835

(Con información de Gaceta UNAM)